人工麝香的沿革发展 - 北京联馨药业有限公司 - 联馨.联馨药业.人工麝香.麝香.人工麝香唯一生产企业

卫生部以卫药发（1994）第17号《关于人工麝香试生产管理有关问题的通知》，委托中国医学科学院北京协和制药二厂试生产。本着有利于人工麝香科研成果转化，避免重复建设，实现规模化和集约化生产，有利于知识产权保护和生产技术保密，有利于保证产品质量、市场监管和进一步开发研究，1999年经国家中医药管理局等部门的组织协调，成立了北京联馨药业有限公司。2004年3月，国家食品药品监督管理局以国药准字Z20040042批准北京联馨药业有限公司为人工麝香唯一生产企业。北京联馨药业有限公司努力攻克产业化生产技术，协助解决使用单位出现的技术问题，不断完善质量控制和管理体系，批产量逐渐扩大，从而规模化生产出质量稳定和可靠的人工麝香。1994年人工麝香投放市场以来，人工麝香与天然麝香等同使用这一结果现已被众多用户所接受，在全国先后有31个省、市、自治区的近千家制药企业、科研院所、医院制剂使用过。2003年2月21日，经国务院批准国家林业局颁布第7号令将我国麝科所有种类由国家二级保护野生动物调整为一级保护野生动物。2004年底国家林业局、国家食品药品监督管理局等五部局联合下发了《关于进一步加强麝、熊资源保护及其产品入药管理的通知》，2005年6月国家林业局、国家工商行政管理总局发布3号公告，严格限定了中成药生产中使用天然麝香的5家企业的4个品种。2005年7月国家食品药品监督管理局又发出《关于中成药处方中使用天然麝香、人工麝香有关事宜的通知》，要求对国家药品标准处方中含有麝香但该品种或该品种的生产企业未列入第3号公告的，将处方中的麝香以人工麝香等量投料使用。国家做出这一系列重要决策，也加速了医药生产企业对人工麝香的认知与使用，近年人工麝香需求量呈明显增长态势。目前全国每年基本用户在400家左右，包括以人工麝香为原料的中成药和蒙药、藏药、维药等民族药的生产，剂型涵盖丸、散、膏、丹等传统中药剂型和喷雾剂、注射剂等现代制剂。发展至今含麝香常用中成药品种约有400余种，形成很多国宝级的急救用药或特色药，人工麝香可全面满足如安宫牛黄丸、苏合香丸、西黄丸、七厘散、麝香保心丸、牛黄清心丸、小金丸、大活络、血栓心脉宁、云南白药、马应龙麝香痔疮膏、六神丸等品种，建国以来麝香长期不能满足需求的状况由于人工麝香规模化生产而一去不复返了。人工麝香使得老品种满足供给、新品种得以推广、在研品种提供保障，从而保证了对含麝香中成药、民族药的传承和发展。

在对天然麝香进行全面系统分析研究基础上，依据“化学成分和药理活性最大限度的保持与天然品的一致性”及“化学成分类同性、生物活性一致性、理化性质近似性、低毒性”的设计和配制原则，发明了人工麝香中重要的活性物质，制定出几种配方方案，经反复药理实验，对配方中各成分的比例进行多次修改补充，最终确定人工麝香配方。此外，还对人工麝香的辅料进行筛选优化，从而保持了人工麝香的化学成分组成，药理作用多样性，以及物理性状、色泽、气味均保持与天然麝香的基本一致性。

临床试验单位是由卫生部批准的北京中医药大学东直门医院、中国中医药研究院西苑医院、广安门医院、北京中医医院；上海中医药大学附属龙华医院、上海中医药大学附属曙光医院；广州中医药大学附属第一、第二医院、广东省中医院；山东中医药大学附属医院、长春中医药学院附属医院等12家医院组成，由高益民教授、王俊显教授先后作为Ⅱ期和Ⅲ期临床负责人，根据统一临床方案进行临床观察。在进行人工麝香的临床研究时，比照天然麝香的功能主治，采用人工麝香替代天然麝香配方的中成药双盲对照试验，根据其开窍醒神、活血通经、消炎止痛的功效，选择了既能证明这些功效，又是急性病证的十个病症，如：针对麝香开窍醒神之功，临床验证用安宫牛黄治疗肺胀神昏、小儿夏季热等；针对麝香活血通经之功，用苏合香治疗冠心病心绞痛；针对麝香通经止痛之功，用七厘散治疗跌扑伤痛诸证；针对麝香活血通经、消肿止痛之功，用西黄丸治疗乳癖等。通过近2000例（Ⅱ期、Ⅲ期）的临床研究，证实了人工麝香与天然麝香的功能近似，疗效相似，且未发现明显的不良反应。1987年开始的Ⅱ期临床（新药报审前完成），1995年开始的Ⅲ期临床（新药上市后完成），至1998年4月，卫生部药政局组织召开了人工麝香转正评审会议，专家结论：人工麝香的主要药理作用与天然麝香基本相同，物理性状相似，临床疗效确切，可与天然麝香等同配方使用。

该项目提出的上世纪70年代，对天然麝香尚未有全面系统的研究成果，对麝香药效等认识局限于历史记载和传统经验，对内在成分的认知非常有限。中国医学科学院药物研究所承担此项研究工作。历时多年，开展拆分天然麝香研究，首次阐明天然麝香中复杂成分的化学组成、结构及其相对含量；根据中医临床用药理论，为了能反映麝香开窍醒神、活血通经、消炎止痛、解毒及化腐生肌的效用，先后建立了有关神经内分泌、心脑血管、抗炎免疫、药酶诱导及白细胞游走等19种药理学动物模型，确定了29种药理指标以评价天然麝香功效，首次用现代药理学方法诠释天然麝香的功效。经反复实践，首次发现了麝香具有广泛的药理作用，在多种药理模型上均呈现良好的量效关系，为研究人工麝香的药理作用奠定了基础。

人工麝香研究跨度数十年，从立项开始就得到国家有关部门的重视，顶层设计具体体现在：一是国家立题并提供资金，确定各时期研究内容与路径；二是组织保证，确定各时期主管部门、牵头单位和主要参与单位，确保研究工作落实到位。

上世纪70年代，1972年商业部和卫生部联合发文《关于继续开展人工合成麝香研究工作的通知》，此后又相继下发《关于安排合成麝香科研任务的函》、《关于召开合成麝香座谈会的通知》等；80年代，1983年由卫生部药政局和中国药材公司联合发文《关于汇报麝香研究工作进展情况的通知》，还《下发人工麝香科研会议纪要》等；1993年通过卫生部药政局组织新药审评，1994年卫生部批准人工麝香试生产；本世纪2004年，由国家药品监督管理局批准正式生产。

该项目的主要参与单位是中国医学科学院药物研究所、中国药材公司（现更名中国中药有限公司）、上海市药材公司、济南中药厂（现更名山东宏济堂制药集团股份有限公司）。1999年以后，主要参与研制人工麝香的4个单位按照现代企业制度组建了北京联馨药业有限公司。

人工麝香研究的总体设计思想是根据仿生原理，在对天然麝香中各类化学成分和药理作用深入研究的基础上研制人工麝香。采用化学成分分析和药理作用研究紧密配合的技术路线，采用先进的物理化学研究实验手段和生物学研究方法。全面系统对天然麝香进行研究。攻破主要成分技术难点。根据对天然麝香化学成分和药理作用的研究结果，设计人工麝香的配制原则。该项目作为系统工程，在对天然麝香拆分并对每种成分进行药理药效验证的基础上，确定了替代品成分，并对其进行药理药效学验证。对每项工作进行论证、总结、验收，定期召开阶段性总结会议，修正偏差，指明研究方向，获得突破性科研成果，提出了人工麝香的配制原则。1997年获国家中医药管理局科技进步一等奖，2015年获国家科技进步一等奖。

药理研究

根据天然麝香的三大功效和临床主要应用病症，设计了神经系统、心脑血管、抗炎免疫等能反映麝香临床疗效的药理学多种动物病理模型。经反复实践，发现了麝香具有广泛的药理作用，在多种药理模型上均呈现良好的量效关系，为研究人工麝香的药理作用奠定了基础。

人工麝香的药理作用，是在天然麝香及其有关单体成分的药理作用研究基础上完成的。根据天然麝香开窍醒神、活血通经、消肿止痛的功效，研究设计并建立了有关神经系统、心脑血管、抗炎免疫等19种动物模型、29种药理指标，以此来验证天然麝香的药理作用。实验证明，所建立的上述动物模型，能够显示天然麝香的主治功能，而且对每一种主治功能，均经过数种药理指标观察证明。研究发现，天然麝香在抗惊厥、改善微循环、脑保护、抗炎免疫、抑制白细胞游走、消肿止痛等诸多方面，都显示有明显的药理作用，且有良好量效关系，为人工麝香的药理研究奠定了基础。并以天然麝香为对照品，用上述模型对人工麝香的药理作用进行系统的研究和比较表明，人工麝香具有与天然麝香相似的药理作用。

1.开窍醒神

（1）人工麝香可明显对抗戊四唑致小鼠惊厥作用，且呈良好的量效关系，天然麝香有相似的作用。

（2）人工麝香和天然麝香均可增加士的宁引起的脊髓兴奋作用。两者作用强度相似。

2.活血通经

（1）以微循环血液流态或血细胞聚集为观察指标的研究指出，人工麝香和天然麝香提取物可明显改善由高分子右旋糖酐所导致的兔软脑膜急性微循环障碍。

（2）人工麝香和天然麝香均有减轻脑水肿的作用。

3.消肿止痛

（1）人工麝香和天然麝香对小鼠巴豆油耳部炎症具有明显的抑制作用，二者的ID50无显著性差异。

（2）人工麝香和天然麝香对大鼠角叉菜胶炎症渗出具有明显抑制作用，且作用相似。

4、安全性评价

经急性、长期毒性、致畸及致突变实验，用小鼠、大鼠及狗做急性、慢性毒理观察发现人工麝香毒性小，无致突及致畸作用，安全可靠。

临床研究

　　人工麝香的临床研究是比照天然麝香的功能主治，采用人工麝香替代天然麝香配方的中成药双盲对照试验，根据其开窍醒神、活血通经、消炎止痛的功效，选择了既能证明了这些功效又是急性病证者的十个病症，通过临床研究，证实了人工麝香与天然麝香的功能近似，疗效相似，且未发现明显的不良反应。专家评审结论：人工麝香的主要药理作用与天然麝香基本相同，物理性状相似，临床疗效确切，可与天然麝香等同配方使用。　